2026年9月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布
Nonclinical Testing Terminology Direct Final Rule，
对人用药品和生物制品相关法规中的部分非临床测试术语进行更新。
此次规则的核心变化，是将法规中部分
“animal tests”“animal studies”“preclinical”
等传统表述，
调整为更广泛的
“nonclinical tests” 和 “nonclinical studies”，
从法规术语层面明确：
科学有效的非临床证据并不只能来源于动物试验。
FDA同时明确，
新的非临床测试框架可以涵盖：
- 细胞基础试验（cell-based assays）；
- organ-on-a-chip 和其他 microphysiological systems；
- 计算机模型（computer modeling / in silico）；
- 其他基于人类或非人类生物学的测试方法；
- 传统动物试验。
但需要特别注意：
FDA此次规则并没有取消动物试验，也没有降低药品和生物制品进入临床试验前的安全性证据标准。
它真正改变的是法规表达方式，
让企业可以根据具体科学问题，
在适当情况下采用经过科学验证的
New Approach Methodologies（NAMs）。
一、FDA这次修改了什么？
此次直接最终规则涉及多个FDA法规部分，
包括：
- 21 CFR Part 312；
- 21 CFR Part 314；
- 21 CFR Part 315；
- 21 CFR Part 361；
- 21 CFR Part 601。
FDA主要进行了三类修改：
-
将部分“animal test”“animal study”等表述改为
“nonclinical test”或“nonclinical study”； - 将部分“preclinical”表述替换为“nonclinical”；
-
增加对“nonclinical test”和“nonclinical study”的定义，
使法规术语能够覆盖更广泛的现代非临床测试方法。
FDA说明，
此次修订主要是为了使现有法规语言与联邦法律及当前科学实践保持一致。
二、是不是意味着FDA以后不要求动物试验了？
不是。
这是这次法规更新最容易被误解的地方。
FDA并没有宣布：
- 所有药物开发都不再需要动物试验；
- NAMs可以自动替代任何动物毒理研究；
- 企业只要做体外试验就能进入临床；
- 传统动物研究已经被FDA废止。
FDA明确表示，
这项规则：
不要求使用某一种特定方法，也不改变FDA现有的证据标准。
也就是说，
动物试验仍然可以继续作为非临床研究方法，
只是法规不再把它表述成唯一可能的科学路径。
三、什么是New Approach Methodologies（NAMs）？
NAMs通常是指：
用于评价药品、生物制品或其他受FDA监管产品安全性、有效性和质量的创新测试方法和策略。
FDA目前列举的NAMs类型包括：
- 二维或复杂体外细胞模型；
- organoids（类器官）；
- spheroids（细胞球）；
- organs-on-chips（器官芯片）；
- microphysiological systems（微生理系统）；
- in silico计算模型；
- 化学反应性测试；
- 其他基于人类生物学的现代测试平台。
这些方法的共同特点是：
在适当情况下，可以减少、替代或者优化传统动物研究，
同时尝试提高对人体反应的预测相关性。
四、为什么FDA要修改法规术语？
部分FDA法规形成于较早时期，
当时非临床安全评价主要依赖：
- 动物试验；
- 传统in vitro试验。
随着科学技术发展，
越来越多新型研究方法进入药物研发体系，
例如：
- 人源细胞模型；
- 器官芯片；
- 计算毒理学；
- 机器学习模型；
- 复杂组织模型。
如果法规仍然只使用
“animal study”
等传统术语，
容易让开发者产生一种印象：
动物试验是满足FDA非临床安全要求的唯一方式。
此次修订就是要消除这种过度狭窄的法规表达。
五、哪些NAMs可能被FDA接受？
不能简单理解为：
“只要不是动物试验，FDA都接受。”
真正关键的是：
方法必须具有科学可靠性，并能够回答对应开发阶段需要解决的具体安全性问题。
企业通常需要证明：
- 测试方法适用于当前科学问题；
- 测试系统具有足够的可靠性；
- 方法得到适当验证；
- 数据具有可重复性；
- 结果能够支持监管决策；
- 方法的局限性已经充分理解。
因此，
NAMs并不是“更简单的替代方案”，
而是另一套需要科学验证和监管论证的方法体系。
六、器官芯片是不是以后可以直接替代动物毒理？
不能一概而论。
Organ-on-a-chip属于FDA高度关注的创新方法之一，
但是否能够替代某项传统动物研究，
仍然要具体判断：
- 产品类型；
- 作用机制；
- 风险特征；
- 需要回答的毒理学问题；
- 模型是否已充分验证；
- 是否存在历史数据支持。
因此，
企业不能简单按照：
“FDA允许器官芯片 = 所有动物试验都可以删除”
来制定开发方案。
七、in silico模型现在是不是可以正式用于FDA申报？
FDA此次法规更新进一步明确，
现代计算模型可以属于
nonclinical testing
的一部分。
可能涉及：
- 计算毒理模型；
- 药代动力学建模；
- PBPK模型；
- 定量构效关系（QSAR）；
- 机器学习模型；
- 系统生物学模型。
但和其他NAMs一样，
最终能否用于具体监管申报，
取决于模型本身的：
- 验证程度；
- 适用范围；
- 数据质量；
- 科学合理性；
- 监管问题相关性。
八、这项新规则会降低IND申报要求吗？
不会自动降低。
对于IND，
申办方仍然需要提供足够的非临床安全性信息，
使FDA能够判断：
在拟议的临床试验条件下，让人体受试者接受研究药物是否具有合理安全基础。
变化主要在于：
这些非临床证据未来不必在法规语言上被限定为必须来自传统动物研究。
九、对NDA和BLA开发有什么影响？
由于此次修订同时涉及Part 314和Part 601，
其影响并不局限于IND阶段。
对于：
- NDA；
- BLA；
- 相关补充申请；
企业在设计整个非临床开发计划时，
可以更加系统地考虑：
- 哪些问题必须通过in vivo研究解决；
- 哪些问题可以通过NAMs补充；
- 哪些传统动物研究可以减少；
- 是否存在适合替代的现代测试方法。
十、这次规则是不是已经立即生效？
不是。
FDA此次采用的是
Direct Final Rule
程序。
根据Federal Register公布的信息，
该规则计划：
- 2026年12月7日截止公众意见；
- 2027年2月4日生效。
但是这里存在一个重要条件：
如果FDA在评论期内收到重大反对意见，
Direct Final Rule可能被撤回。
FDA同时发布了配套的Proposed Rule，
以便在直接最终规则因重大反对意见被撤回时，
继续通过标准的notice-and-comment程序推进法规修改。
十一、什么是Direct Final Rule？
Direct Final Rule可以理解为FDA针对
预计不会引起重大争议的法规修改
使用的一种简化规则制定程序。
通常FDA会同时发布：
- Direct Final Rule；
- Companion Proposed Rule。
如果没有收到重大反对意见，
Direct Final Rule按计划生效。
如果收到重大反对意见，
FDA可以撤回Direct Final Rule，
然后通过配套Proposed Rule继续正式规则制定程序。
十二、这项规则有没有新增企业义务？
FDA在规则中明确表示：
此次修改没有增加新的监管要求。
核心变化是：
- 更新法规术语；
- 扩大非临床方法的法规表达范围；
- 删除可能暗示只能采用动物试验的语言；
- 与现行联邦法律保持一致。
因此，
它更像是一项
监管框架现代化，
而不是新增一种申报项目。
十三、企业是不是应该立即删除现有动物研究？
不建议。
对于正在开发中的药品项目，
企业首先需要重新评估：
- 现有非临床开发计划；
- 各项动物研究的科学目的；
- 是否存在可用且经过验证的NAM；
- NAM是否能够回答相同监管问题；
- FDA对该具体项目是否已有明确意见。
在缺乏充分科学依据的情况下，
简单删除原有动物毒理研究，
反而可能造成申报资料不足。
十四、什么时候应该提前和FDA沟通？
如果企业计划使用一个相对新的NAM
替代传统非临床研究，
提前与FDA沟通通常非常重要。
FDA目前提供多个沟通渠道，
例如：
- Pre-IND Meeting；
- INTERACT Meeting；
- Type D Meeting；
- Critical Path Innovation Meeting；
- Drug Development Tool Qualification等。
企业可以根据项目阶段和具体科学问题，
选择合适方式与FDA确认：
- NAM是否适用于该项目；
- FDA需要哪些验证数据；
- 是否能够减少某些传统动物研究；
- 提交资料应该如何组织。
十五、对中国药企有什么实际影响？
对于中国药企和生物技术企业，
这一变化可能带来三个长期影响。
1. 非临床研发策略更加灵活
企业未来可以在项目早期系统评估：
- 动物研究；
- 人源细胞模型；
- 器官芯片；
- 计算模型；
- 多种方法的weight-of-evidence组合。
2. NAM验证能力变得更重要
使用新方法并不意味着资料要求更少。
企业反而需要更清楚地证明：
- 方法为什么可靠；
- 为什么适用于当前产品；
- 它能够回答什么问题；
- 它不能回答什么问题。
3. 需要更早进行FDA沟通
如果企业希望用NAM替代传统研究，
越早获得FDA对开发策略的反馈，
越有利于降低后续申报风险。
十六、这对仿制药企业有直接影响吗？
此次法规更新主要集中在人用药品和生物制品
非临床安全评价
的法规语言现代化。
因此对创新药、生物制品和新分子研发的直接影响更明显。
对于普通ANDA项目，
是否涉及大量传统毒理研究，
仍然取决于具体产品及申报路径。
但对于：
- 505(b)(2)；
- 复杂仿制药；
- 新辅料；
- 新给药系统；
- 需要补充非临床证据的项目；
NAMs未来同样可能具有实际意义。
十七、这项变化对生物制品为什么尤其重要？
生物制品的非临床开发经常面临一个问题：
动物模型并不一定能够准确反映某些高度人源特异性的生物学机制。
例如：
- 特定受体只在人类表达；
- 物种间免疫反应差异明显；
- 某些单克隆抗体缺乏合适动物模型。
在这些情况下，
人源细胞模型、计算模型以及其他NAMs
可能具有更高的人体相关性。
十八、NAMs是否意味着未来药物研发成本一定下降？
不能直接得出这个结论。
某些NAMs可能减少动物研究数量或缩短部分开发周期，
但新技术本身也可能需要：
- 方法开发；
- 验证；
- 平台建立；
- 数据标准化；
- 监管沟通。
因此，
真正的价值应从
科学预测能力和开发效率
来评估，
而不是简单理解为“减少实验费用”。
十九、中国企业现在应该做什么？
对于正在进行美国药品或生物制品开发的企业，
可以开始检查：
- 现有非临床研究计划中有哪些动物研究；
- 每项研究具体解决什么监管问题；
- 是否已经存在科学成熟的NAM；
- 是否拥有相应NAM验证数据；
- 项目是否适合采用weight-of-evidence策略；
- 是否需要提前安排Pre-IND或其他FDA会议；
- 非临床报告模板是否需要更新术语；
- 研发团队是否已经了解新的nonclinical testing框架。
二十、这次法规更新真正意味着什么？
此次FDA规则的重要意义，
并不是宣布：
“动物试验结束了。”
而是正式把FDA法规语言从：
“以动物试验为核心的传统非临床框架”
逐步调整为：
“允许多种经过科学验证的方法共同支持非临床安全评价的现代框架”。
动物研究仍然存在，
NAMs也不会自动被接受。
真正的判断标准仍然是：
企业提供的科学证据能否充分支持FDA对产品安全性的监管判断。
ALL REG提醒
FDA此次Nonclinical Testing Terminology规则
属于法规术语和监管框架的重要现代化调整。
对于中国药品和生物制品企业，
最重要的不是立即“取消动物试验”，
而是开始建立：
- NAMs技术评估能力；
- 方法验证能力；
- 多来源证据整合能力；
- 与FDA提前沟通的开发策略。
对于计划采用器官芯片、人源细胞模型、
in silico模型等方式支持IND、NDA或BLA的项目，
建议在研发早期就明确：
该方法准备替代什么研究，它能否科学回答原研究需要解决的监管问题。
这比单纯判断
“FDA现在是否允许不用动物”
更加重要。
FDA官方信息来源
- FDA — Nonclinical Testing Terminology Direct Final Rule
- FDA — Updates Regulations to Advance Innovative Alternatives to Animal Testing
- FDA — New Approach Methodologies (NAMs)
- FDA — General Considerations for the Use of New Approach Methodologies in Drug Development